欧美大片va欧美在线播放丨人妻内射一区二区在线视频丨午夜亚洲www湿好爽丨精品蜜臀久久久久99网站丨欧美成人精品一区二区三区色欲

以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療，給腫瘤治療帶來革命性的進步，但依然存在重大的未被滿足治療需求。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，TLR7和TLR8的激動劑可以激活多種免疫細胞，促進I型干擾素和促炎癥細胞因子的分泌，調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫。TLR7和TLR8激動劑單藥即具有抗腫瘤，和其他藥物聯(lián)合用藥，如免疫檢查點抑制劑，可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。因此，TLR7和TLR8激動劑的開發(fā)日益成為一個重要的領(lǐng)域。目前已經(jīng)有多個TLR7和TLR8的單靶點或雙靶點激動劑進入臨床開發(fā)，但還處于早期臨床I/II期研究，尚無批準上市品種。已發(fā)表結(jié)果顯示，這些品種存在靶點活性較低、成藥性和安全窗較窄以及可能的脫靶效應(yīng)等問題，限制了其進一步的臨床開發(fā)。維申醫(yī)藥建立了內(nèi)部的TLR藥物活性評價體系和原始創(chuàng)新平臺，依托強大的藥物化學(xué)設(shè)計能力，圍繞活性和安全性提高，自主研發(fā)全新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物系列，經(jīng)過體內(nèi)外的藥理、藥效和安全性優(yōu)化和綜合評估，確立了臨床候選分子（PCC）VE03702。VE03702是TLR7和TLR8的雙激動劑，相對于競品比如Gilead 藥物GS-9620和GS-9688 以及3M公司的R848具有均衡的同時靶向TLR7和TLR8的活性，優(yōu)異的生物活性和ADME以及體內(nèi)外安全性優(yōu)勢。VE03702細胞水平的激動活性高（EC50 < 20nM），可以有效的刺激人PBMC細胞分泌細胞因子，同時細胞毒性很低（CC50 > 10 μM）。在小鼠腫瘤模型上，在0.25-2mg/kg劑量水平下，皮下一周一次給藥，顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性和安全性。初步的單次給藥急毒研究顯示，最大耐受劑量可達150 mg/kg。我們的候選化合物具有優(yōu)異的溶解度和穩(wěn)定性等理化屬性和優(yōu)異的ADME屬性，皮下給藥生物利用度高，具有很好的成藥性，計劃開發(fā)皮下制劑以規(guī)避口服給藥帶來的胃腸道毒性，提高治療窗口。該項目前正處于臨床研究申報（IND）研究階段。 【展開】 【收起】